A descoberta de que algumas doenças eram causadas por seres minúsculos que só podiam ser vistos ao microscópio óptico era muito recente, da década de 1850, quando Louis Pasteur apresentou as bactérias ao mundo. Devido a esse fato, na década de 1880, supôs-se que o agente causador da febre amarela pudesse ser um microorganismo.

Duas correntes de opinião entre os médicos conflitavam entre si: a que acreditava ser a febre amarela uma doença contagiosa e outra que não aceitava nessa possibilidade. O primeiro relato internacional que contestava a idéia de febre amarela como doença contagiosa foi feito por um médico da Ilha de Cuba,   Juan Carlos Finlay , em 1881. Ele trabalhava em Havana e tinha observações cuidadosas que mostravam ser necessário um doente, uma pessoa susceptível e um agente transmissor que não dependia de qualquer um dos dois outros para poder transmitir a febre amarela. No entanto, suas idéias foram ignoradas.

No Brasil, o famoso médico brasileiro Emílio Ribas era um dos que acreditavam em contágio, até que vivenciou uma experiência na cidade de Jaú, SP, em 1896. Naquele ano uma epidemia assolou a cidade e ele, por falta de condições, viu-se obrigado a reunir crianças órfãs em um hospital de isolamento repleto de vítimas da febre amarela. Para sua surpresa as crianças não adoeceram.

Algumas alusões a pernilongos como transmissores do mal começaram a surgir no Brasil ao final do século XIX, mas como um mal que estaria nas águas. As primeiras observações mais cuidadosas e seguidas de testes para verificação, que evidenciavam o papel dos pernilongos na transmissão da doença, mas não a partir da água e sim de pessoas doentes, foram feitas por Finlay , em continuação aos seus estudos, após o descaso dos colegas estrangeiros durante o encontro internacional de 1881.

Uma descoberta feita em 1878, de que um mosquito era o responsável pela transmissão de uma outra doença, a filariose humana, serviu de apoio a Finlay , que testou a espécie Aëdes aegypti , conhecida primeiro como Culex fasciatus , depois Stegomia fasciata , na transmissão da febre amarela. Comum a todos os locais que apresentavam doentes acometidos de febre amarela, e possuidora de hábitos diurnos, essa espécie de díptero foi a primeira eleita para os testes realizados com alguns voluntários. A suspeita se confirmou. Finlay apresentou os resultados dos seus experimentos em um congresso de 1884 em Budapeste e três anos depois solicitou auxílio aos Estados Unidos da América do Norte para combate à febre amarela em Havana, o qual foi negado sob a alegação de que os experimentos que ele realizara não revelavam o rigor científico necessário, portanto, não era seguro investir no controle daquele pernilongo para controlar a febre amarela.

Os experimentos com todos os testes rigorosamente planejados e conduzidos em Cuba foram feitos em 1900, por uma equipe americana que se guiou pelos conhecimentos de Finlay . Os resultados foram apresentados em um congresso realizado em fevereiro de 1901, confirmando as descobertas de Finlay . A partir daí iniciou-se uma campanha radical em Cuba para o controle do Aëdes aegypti , que até outubro do mesmo ano livrou Havana de tantas mortes por febre amarela.

Embora essa tenha sido a investida até então mais marcante e vitoriosa contra o pernilongo vetor da doença, a 1ª campanha mundial de combate ao Aëdes aegypty foi lançada em Sorocaba, pelo Dr. Emílio Ribas, Diretor do Serviço Sanitário de São Paulo. Não deve ter sido difícil para ele acreditar nos resultados de Finlay , depois de ter passado pela experiência de Jaú, que o demoveu da idéia de que a febre amarela seria uma doença contagiosa.   Um jovem médico, que fez especialização no Instituto Pasteur de Paris, entre 1896 e 1899, destacava-se pela seriedade, competência profissional, e seria o maior expoente no controle da febre amarelano Brasil. Esse médico era Oswaldo Gonçalves Cruz .

No ano em que ele voltou da França para o Brasil, surgiram indícios da existência da peste, em Santos, que logo se alastrou. A doença causada por uma bactéria denominada Pasteurella pestis, e transmitida por pulga, foi um grave problema de saúde pública, que na Idade Média já havia arrasado a Europa.

A necessidade de o Brasil produzir vacinas, em especial contra a peste, levou, em 1900, à criação dos Institutos Butantã em São Paulo, cujo diretor foi o Dr. Vital Brasil, e o Soroterápico Municipal no Rio de Janeiro, com o Barão de Pedro Afonso como diretor, que convidou Oswaldo Cruz para o cargo de diretor técnico e com quem passou a ter sérios desentendimentos.

Indicado para Diretor Geral de Saúde Pública no governo de Rodrigues Alves devido a sua capacidade profissional, Oswaldo Cruz é nomeado em 1903 e, poucos dias após assumir, apresenta as medidas profiláticas que acreditava serem necessárias ao controle da febre amarela. Ele conhecia os trabalhos de Finlay e da equipe americana, cujos resultados divulgou no Brasil para os demais médicos. Embora consciente da condição particular de Cuba, que propiciou o cumprimento de medidas drásticas para o controle do Aëdes aegypti , estava certo de que era o caminho a ser percorrido também no Brasil para dar fim à febre amarela. Foi muito árdua essa sua empreitada.

Oswaldo Cruz fez esclarecimentos sobre as descobertas em Cuba mas jornalistas incrédulos, ou que por algum motivo antipatizavam-se com o jovem médico, opuseram-se e incitaram toda a população contra as medidas orientadas por ele e conduzidas pelas equipes especialmente treinadas para o combate ao pernilongo. O cientista e as equipes de sanitaristas foram ridicularizados com frases, charges e caricaturas implacáveis, insistentes. Oswaldo Cruz não se deixou abater e manteve-se irredutível quanto às medidas enérgicas e procedimentos que adotou como imprescindíveis para dar conta de acabar com a febre amarela no prazo de três anos, desafio que assumiu desde o início da sua nomeação como Diretor Geral de Saúde Pública.

A caça ao Aëdes aegypti , àquela época Stegomia fasciata , foi   implacável. Afugentavam-se os insetos adultos das casas, cujos hábitos são diurnos, com queima de pó-da-pérsia , folhas de eucalipto, enxofre ou fumo; para eliminação de possíveis criadouros de larvas as equipes sanitárias limpavam o lixo das ruas e terrenos, eliminando todos os recipientes onde se acumulava água, lavavam caixas d'água etc. Mas, para dificultar ainda mais a atuação dos sanitaristas um telegrama divulgado pela imprensa afirmou que a febre voltara a Havana apesar de o combate ao mosquito nunca ter sido suspenso. A pedido de Oswaldo Cruz o governo buscou esclarecimento sobre essa informação e soube que a febre continuava sob controle, a malária é que irrompera naquele país.

Os únicos apoios recebidos por Oswaldo Cruz foram da equipe francesa que estivera no Brasil acompanhando os seus trabalhos contra a febre amarela e do presidente Rodrigues Alves, que garantiu a verba necessária para completar o seu programa. Aos poucos, com a redução dos casos de óbitos por essa doença, especialmente nos meses de verão, e com comentários favoráveis feitos por Olavo Bilac em jornal, Oswaldo Cruz começa a ser reconhecido. E, como havia prometido quando assumiu como Diretor Geral de saúde Pública, em 1903, conseguiu controlar a febre amarela em 3 anos.

Seu feito foi mundialmente reconhecido e o Brasil pôde ficar livre da febre amarela. Em 1928 ela ressurge no Brasil e na África, quando novas facetas do seu ciclo foram descobertas.